中国医科院肿瘤医院申文江放射治疗良性病 大约100种良性病是放射治疗的适应证 大约90%的美国放疗医师只治疗了10种良性病 能治疗30种以上良性病的放疗医师只有30位良性病的放射生物学研究 良性病放疗的放射生物学内容,借用恶性肿瘤治疗的内容 单次剂量0.5-1Gy,总剂量5-10Gy,不会诱使细胞死亡 放疗通过复杂的机制达到治疗作用低剂量放疗的抗炎症作用 促使免疫系统的单个核细胞(淋巴细胞、巨噬细胞、单核细胞)粘着并通过毛细血管进入炎症组织,传递炎症前细胞因子(IL-1,IL-6)及坏死因子(肿瘤坏死因子),补充连锁反应和炎症反应的酶 IL-1刺激前列腺素的释放,诱导合成NO合酶 通过巨噬细胞功能改变,调整免疫反应 上述机制和射线直接作用影响细胞功能,减轻疼痛放疗缓解疼痛 低剂量放疗减轻炎症过程,甚至停止炎症过程 低营养组织:肌腱、韧带、关节,慢性炎症引起疼痛,进而影响功能 放疗抑制炎症,缓解疼痛,改善功能良性病放疗的剂量概念——————————————————————作用机制 单次剂量 总剂量(Gy) (Gy)——————————————————————细胞基因和蛋白表达(湿疹) <2.0 <2淋巴细胞,抑制感染(眶内假瘤)0.3-1.0 2-6抑制纤维母细胞增生(瘢痕) 1.5-2.0 8-12抑制良性肿瘤增生(硬纤维瘤) 1.8-3.0 45-60——————————————————————技术要点 治疗前,必须考虑射线的质、总剂量、治疗时间、相邻器官及保护措施 治疗婴幼儿, 必须权衡治疗的利弊 照射野中不能有晚反应器官,如眼、生殖腺、甲状腺、骨髓和乳腺 使用细致的防护措施及设备、器材 选择射线能量适合病理的穿透深度 ---- 美放射卫生局良性病治疗委员会治疗技术 大多数良性病放疗的最佳剂量和分次差别很大 按靶体积的深度选择射线能量,设计保护病灶的正常组织 按所用治疗方法选择合适的射线及能量:光子和电子 正确使用防护物(铅等):限定照射野及保护正常组织眼 翼状胬肉 甲状腺眼病 眶内假瘤 黄斑变性翼状胬肉 增生的纤维血管组织组成,从眼球内侧结膜延伸到角膜表面 流泪、过敏、损伤视力(侵犯瞳孔) 手术治疗复发率 20%- 30% 术后治疗,90Sr β线,d0、7、14各一次,8-10Gy /f,复发率1.4% 单放疗β线 25 Gy/f vs 安慰剂治疗,18个月局控率 93% vs 33% 术后4天内放疗最有效甲状腺(Graves)眼病 自身免疫反应性疾病,眶内成纤维细胞,激活T淋巴细胞侵入眶内,组织水肿,眼外肌扩张 突眼、眼外肌功能障碍、复试、视力模糊、眶周水肿、眼睑迟滞、眼压缩性神经病 类固醇或/和手术治疗可缓解症状 球后治疗症状改进75%,体征改进80%以上 6-10MV X ,20Gy/ 10f/ 2w眶内假瘤 眶内淋巴样疾病:假性淋巴瘤、淋巴增生、恶性淋巴瘤 感染、自身免疫、纤维增生 单侧或双侧(50%)眶内占位、球后疼痛、突眼、眼球运动障碍、视力缺失及恶化 4-6MV X线,颞侧野,保护晶体,20Gy/10f/2w 局控率73%-100% 可配合用类固醇黄斑变性 为老年人致盲的主要原因,随年龄增加而增加,65-74岁中占1%,75岁以上占28%,湿性型致盲,占病例10% 脉络膜血管增生侵入视网膜下色素上皮,脉络膜血管化,视网膜出血、剥离、丧失视力 放疗视网膜、减轻炎症反应,新生血管消退 6MV光子,视网膜区,12Gy/2f、18Gy/3f、24Gy/4f或14.4Gy/8f。尖锐视力平稳66%,改进27%,恶化7%脉络膜血管瘤 非视斑及乳头部病灶可用热凝固术,但复发率40-52%,常有视网膜脱离;还可用光动力学治疗 黄斑及视乳头病灶可用放疗,总剂量局限型18-20Gy,弥漫型30Gy,单次量1.8-2.0Gy。视网膜再次附着,视力改进70%中枢神经系统及头颈 动静脉畸形 垂体瘤 颅咽管瘤 听神经鞘瘤 三叉神经瘤 脊索瘤 脑膜瘤 鼻咽血管纤维瘤动静脉畸形(AVM) 高压动脉系统和低压静脉系统之间形成先天性的血管短路疾病 有出血倾向,出现明显并发症及病死率 显微外科手术常为一线治疗 放疗SRS,边缘剂量15Gy-30Gy,或8-10Gy X 2-3f,2年CR 71%-89% 放疗消除病灶最多需3年,在此期间潜在出血危险减少54%,完全消除后为88%。 SRS治疗AVM的疗效,与最小剂量有关,与做大剂量和治疗体积无关,<2cm时疗效最好垂体瘤 占颅内肿瘤10%-12%,70%具内分泌活性(催乳素居多、生长激素过盛、ACTH增加、柯兴病等) 头痛,视力减退或视野缺损,内分泌症状 手术+术后放疗 放疗颅咽管瘤 胚胎发育不良的中线肿瘤,位于蝶鞍 视力减退或损伤,内分泌紊乱,颅内压迫症状 手术切除,可有后遗症; 次全切除,3年内进展90% 手术+放疗, 5-20年局控率80%-95%, FSRS10年局控100% 50-54Gy,单次量1.8-2.0Gy听神经鞘瘤(许旺氏细胞瘤) 起源于前庭耳蜗神经(CN IV)的神经鞘许旺氏细胞 听力损伤、耳鸣、眩晕、三叉神经病、面瘫、脑干综合征 手术,有后遗症 SRS,40%-70%肿瘤消退, 维持残余听力,局控率95%以上 5Gy x 5,3Gy x 10,2Gy x 25三叉神经痛 神经受压、局部脱髓鞘引起传导异常 间断性单侧面痛,三叉神经分布区感觉障碍、触痛 手术:电凝、甘油神经根切断、球囊微压解除术、微血管减压术 SRS:γ刀75-90Gy,射波刀60-65Gy;复发病例,间隔6个月再放疗60-70Gy 平均起效时间20-30天,多数6个月有效,超过12个月无效,疼痛缓解率50%-78%脊索瘤 低度恶性软骨肉瘤,斜坡(35%)、骶尾(50%)、脊柱(15%) 手术,但50%复发 放疗:剂量与局控率正相关,60年局控率: 60Gy为17%-33%,66.6Gy为50%,85Gy为75%脑膜瘤 覆盖在蛛网膜上的细胞,90%为WHO I级,10%具侵犯性,广泛播散,甚至转移 头痛、恶心、视乳头水肿、灶性痉挛 手术,次全切除+放疗,单手术复发率7%-37% 放疗:边界1-3cm,54-68Gy;SRS 15-25Gy鼻咽血管纤维瘤(JNA) 鼻腔、副鼻窦进入翼腭窝、眶内、颅内 手术+栓塞;手术+术后放疗;术前放疗+手术 放疗30-55Gy,局控率80%-100%,消退缓慢皮肤及附属器 瘢痕:增生性瘢痕与瘢痕瘤 足底疣 角化棘皮瘤 血管瘤 血管球瘤瘢痕:肥大性瘢痕与瘢痕瘤 原因不明,伤口愈合时纤维母细胞及胶原过度增生 手术切除后24小时内开始放疗,4Gy x5f或5Gy x4f,总剂量15-20Gy 肥大性瘢痕局控率90-100%,瘢痕瘤局控率80-100%足底疣 手术、激光、冷冻、水杨酸外用,有效率62%-91% 放疗:5Gy x2,10Gy x1,一般3-4周后脱落,有效率87%;>3cm,用分次放疗,12-15Gy角化棘皮瘤 迅速生长,局部可有侵袭性 手术:应有充分边缘,术后复发率87.5% 放疗:40Gy/10f,每周2f;35Gy/15f皮肤血管瘤 婴幼儿荔枝型皮肤血管瘤,放疗效果好,消退率100%,美容效果70%以上 电子线,根据深度选择适合能量,100cGy,隔日一次,总量2-18Gy眼血管瘤 发生在眼眶内,眼睑,引起出血或视力丧失 放疗12Gy/8f,使视网膜下液体完全吸收肝海绵状血管瘤 先天异常,无症状或肝肿大,贫血,发热 放疗:10-30Gy/1-3w,症状改善,或肿瘤消退; 儿童10Gy以下,成人20-30Gy; 4-6月后无效,可补量10-15Gy椎体血管瘤 背部酸痛 放疗:40Gy/20f/4w;或20Gy/10f/2w,观察2个月后,如有症状或未好转,补量10-20Gy甲下血管球瘤 栓塞术后切除肿瘤 放疗:45-55Gy,分次照射,局控率88%-93% <40Gy,复发率22% SBRT可提高疗效骨、关节软组织 变性骨关节炎 肌腱炎和滑囊炎(网球肘/高尔夫肘) 关节周围炎(回旋肌套综合征) 足跟痛/跟腱痛 硬纤维瘤 杜波伊特伦挛缩 阴茎海绵体硬结症 动脉瘤性骨囊肿 色素沉着性绒毛结节滑膜炎 异位骨化 风湿性关节炎 成釉细胞瘤变性骨关节炎(OA) 劳损、创伤、代谢紊乱引起滑膜炎症, 关节囊和滑膜结构改变,软骨和骨变形 非侵袭治疗失败者,可用放疗全关节,缓解疼痛 剂量:6Gy/6f,每次1Gy,1-2个月不缓解可再放疗一次肌腱炎和滑囊炎(网球肘/高尔夫肘) 关节周围炎(回旋肌套综合征) 足跟痛/跟腱痛 劳损或创伤引起肌腱和滑囊急、慢性炎症 放疗包括全关节或疼痛部位,剂量0.5-1Gy x 3-6次;或6-10Gy,每次1.5-2.0Gy,连续3-5天 有效率65%-100%,50%CR 肩关节周围炎有效率79%-88%,CR33%-65%硬纤维瘤(侵袭性纤维瘤) 结缔组织深部肌肉-腱膜组织的肿瘤,病理相当于高分化(G1)纤维肉瘤,边缘弥散 手术切除“金标准”为RO ,边界2-5cm,术后复发率50% 术后放疗50-55Gy,复发率从60%-80%降至10%-30% 根治放疗60-65Gy,照射野包括全部肌膜间隙,围绕肿瘤应有5cm边界,控制率70%阴茎海绵体硬结症 阴茎白膜慢性炎症组织增生 阴茎弯曲,性交疼痛,性功能障碍 放疗3Gy x 6,每周2次,2/3症状改善,疼痛缓解,但阴茎弯曲及功能障碍改善较少杜波伊特伦挛缩(MD) 手掌或脚趾面腱鞘膜结缔组织病,病因与饮酒、糖尿病、癫痫有关 掌趾面纤维硬结并挛缩 放疗20-30Gy,每次2-3Gy,70-80%有效,20-30%硬结消退动脉瘤性骨囊肿 骨血管囊性病灶,破坏骨及周围组织,低度恶性 手术60%复发,RO不会复发 放疗:10-20Gy/1-2w色素沉着性绒毛结节滑膜炎弥漫性巨细胞瘤 关节滑膜弥漫增殖性疾病,可播散到肌肉 手术不可能完全切除,复发率45%以上 术后放疗:30-40Gy/15-20f/3-4w风湿性关节炎 严重风湿性关节炎,类固醇治疗无效 Stanford大学:斗篷野20Gy/10f/2w,再倒Y野20Gy/13f/3w,3个月内75%症状改进,持续4年,有明显副作用异位骨化(HO) 外伤或手术后,10%-80%出现异位骨化 创伤后32小时内,关节周围多功能间质干细胞发生HO 手术、术前1-4小时内病灶(手术区)一次放疗7-8Gy; 或术后24小时内局部一次放疗7-8Gy,有效率90%以上成釉细胞瘤 一般出现在下颌骨或颌骨,少有转移 手术,但常复发 放疗50-60Gy/5-6w 放疗后肿瘤可能缓慢完全消退,须密切监视,晚期可能出现转移腺组织及其他 卵巢去势 男性乳房女性化 腮腺炎 腮腺瘘 脾放疗卵巢去势 放疗去势卵巢功能有争议,抑制卵巢间质细胞分泌雌激素功能需多大剂量?不清楚 Leung:放疗去势有效率 : 40岁以上为100%,40岁以下68%,年轻患者去势率低,剂量14Gy/4f Meakin:20Gy/5f, 去势率97%男性乳腺女性化 用雌激素类药物,90%发病;睾丸切除术后8%发病 使用雌激素前全乳放疗,9Gy/f或4-5Gy x 3f。放疗后2-3天,开始内分泌治疗腮腺炎 术后腮腺炎,多在体质衰弱的病人术后4-6天发生,腮腺分泌减少,口腔干燥 放疗9-12Mev电子线, 7.5-10Gy/ 3-5次 放疗后反映迅速,疼痛、硬结、肿胀改善,3-6天后完全缓解腮腺瘘 腮腺术后并发症 局部放疗,9-12Mev电子线,每次1Gy,Qd,4-6次 一般一次有效,分泌减少,瘘封闭脾放疗 巨脾,如CML、真红增多症等 放疗:左上腹脾正、侧位,每次0.5-1.5Gy,总剂量15Gy,隔日或每日一次 放疗前测wbc 、 pt, 适当调整治疗计划预防血管狭窄 冠状动脉粥样硬化病人,球囊成型+支架置入后,可用冠状动脉内放疗,预防平滑肌及动脉内膜肉芽组织增生及瘢痕形成,使再狭窄从40%-60%降至10% 90Sr一次性放疗18.4-23Gy,处方剂量在源轴中心2mm处,按血管直径选择剂量 GTV是支架区,CTV是球囊扩张区,PTV为CTV外放5-10mm急、慢性炎症 汗腺脓肿、痈、疖,感染性皮肤溃疡等 9-12Mev电子线,7.5-10Gy/3-5f 疗效显著自身免疫疾病/器官移植全淋巴系统放疗 全淋巴系统放疗有抑制免疫的作用,减少全身淋巴细胞数量,持续数年,改进疾病 用于肾、心、骨髓移植、狼疮性肾炎、多发性硬化症等自身免疫疾病 放疗总剂量20Gy,每天1.5-2.0Gy
三阴性乳腺癌作为一种乳腺癌特殊亚型,具有侵袭力强、远处转移风险大和预后差等特点,成为近年来乳腺癌研究的热点之一。除化疗外尚无其他有效的全身治疗措施,并且不同患者的疗效和预后也存在差异,依靠现有的临床和病理指标难以对这类患者进行个体化治疗和预后分析。下面综述目前应用分子生物学指标,进行三阴性乳腺癌的分子病理分型和基因分型,以指导治疗及判断预后的相关探索,并介绍三阴性乳腺癌中与表皮生长因子受体(EGFR)及其信号传导通路有关的靶向治疗进展。 三阴性乳腺癌(TNBC)是指雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体2(HER2)表达均为阴性的乳腺癌。随着研究的深入与细化,基于分子生物学因素对肿瘤进行个体化治疗成为今后的趋势,即通过检测分子生物学标志物,预测患者对某种治疗的反应和预后,从而选择出优势人群,给予更具针对性的治疗,以取得 最大的获益、最小的不良反应。TNBC患者无法接受针对ER和PR的内分泌治疗及针对HER2的分子靶向治疗,目前有效的全身治疗措施只有化疗。因此,寻找能够影响或预测TNBC 疗效、预后的分子生物学因素,具有重要的临床意义。 已有的研究显示,TNBC患者肿瘤体积较大,病理类型多为导管癌,组织学分级较高,肿瘤细胞多表达基底细胞角蛋白(CK5/6、CKl7)、P-cadherin、EGFR 和p53,较少表达雄激素受体(AR)、E-钙黏素和细胞同期素D。但针对TNBC 的分子表达谱目前尚未见报道,对这一特殊类型乳腺癌的认识多从基底样乳腺癌和BRCA1相关乳腺癌的研究中获得。 AR AR是核受体,依赖雄激素调节相关基因参与细胞的增殖和分化。Ortrnann等在体外试验中发现,雄激素对AR高表达乳腺癌细胞系的生长具有抑制作用。AR 在乳腺癌中的作用尚不清楚,通常认为其表达对乳腺癌具有保护作用。 Rakha等检测了1726例浸润性乳腺癌患者的激素受体和HER2表达情况,在282例三阴性表型中,234 例(87%)丢失了AR的表达。AR 表达缺失与高组织学分级(P <0.001),复发(P =0.038)及远处转移相关(P =0.049),提示AR 表达缺失可能与恶性表型和肿瘤侵袭进展有关。在全部TNBC中,AR与肿瘤大小、淋巴结状态是同等重要的预后指标。在淋巴结阳性亚组中,AR 和肿瘤大小能够预测预后。因此,在常用病理检测中明确是否存在AR表达及基底样表型,对手术后区分低危与高危患者,予以不同的治疗有着重要意义。 P53 P53是迄今为止被发现与人类肿瘤相关性最高的基因,几乎>50%的癌症都与p53有关。P53分为野生型和突变型两种。野生型p53是一种抑癌基因,可以阻滞癌细 胞周期、诱导癌细胞凋亡和促进癌细胞分化;突变型p53则丧失了抑癌作用,成为一种肿瘤促进因子,具有促进肿瘤形成、转化细胞活性的作用。P53突变的乳腺癌侵袭 性强、转移率高、放疗不敏感且易对化疗药物产生耐受,患者预后较差。 国外有文献报道,TNBC中P53蛋白的阳性表达率较高,国内报道的P53蛋白阳性表达率约为52.38%,并且与患者的年龄、肿瘤大小、淋巴结转移、月经状态没有明显相关性(P >0.05)。但P53 蛋白表达对于TNBC预后影响的研究报道存在不一致的结论。一项有较长随访时间的大样本TNBC分析研究表明,P53蛋白的表达与病理组织学分级高相关。多因素分析显示,仅肿瘤大小是独立的预后指标,P53蛋白与患者预后无关。 Chae分析了135例接受含蒽环类药物方案进行辅助化疗的乳腺浸润性导管癌患者资料后发现,全部患者中有57例(42.2%)为P53 蛋白阳性,TNBC 患者中13 例(40.6%)为P53蛋白过表达,非三阴性患者中44例(42.7%)为过表达。在全部患者和非三阴性患者中没有观察到p53状态对总生存和无复发生存的影响,但在TNBC 组 中,P53蛋白阳性患者的总生存以及无复发生存均明显差于P53蛋白阴性者(P =0.034,P =0.005)。单因素分析显示,p53 状态与TNBC 患者的总生存和无复发生存相关。多因素分析显示,p53状态是TNBC患者无复发生存的独立影响因素(P =0.013)。这提示P53 蛋白可用作TNBC 患者接受蒽环类药物方案治疗的独立预后指标。 BRCA1 及DNA修复通路 BRCA1是一个重要的抑癌基因,其结构和功能的异常与乳腺癌的发病密切相关。TNBC 中BRCA1 基因的突变率高,多数TNBC 存在BRCA1 缺陷、BRCA1 表达下降或缺失。BRCA1的缺失不仅可以直接导致基因组的异常,还可以导致损伤DNA修复障碍、中心粒的扩增以及重要细胞检测点的异常,从而造成BRCA1突变细胞的遗传不稳定。 与不携带BRCA1突变的乳腺癌患者相比,BRCA1 相关性乳腺癌组织分化差、ER和PR 常呈阴性,提示预后可能较差。Kar等发现,BRCA1突变者的腋窝淋巴结转移率高,而Armes、Robinsin和Eisinger等的研究却没有发现上述差异。BRCA1能否作为一个独立的预后指标仍有争议。 研究发现,BRCA1表达水平低的患者对铂类药物敏感,表达水平高的患者则表现为对铂类药物耐药。抗微血管药物,如紫杉醇、多西他赛、长春新碱和长春瑞滨等的疗效也与肿瘤组织中BRCA1的mRNA表达水平密切相关。BRCA1表达水平高的患者对抗微血管药物敏感,表达水平低者则对其耐药。 切除修复交叉互补基因l(ERCCl)是损伤DNA修复系统中的一个关键基因。所有肿瘤细胞中都有ERCC1表达,但表达水平差异较大。大约1/4~1/3 的TNBC 患者有一定程度的ERCC1 表达。Sidoni 在81 例100%不表达ER、PR、HER2 的乳腺癌中检测ERCC1的表达情况,发现ERCC1的表达与其他主要临床病理影响因素不相关。与非小细胞肺癌一样,乳腺癌中ERCC1的表达也与顺铂耐药有关,ERCC1表达水平低者对铂类药物敏感,以铂类药物为基础的化疗方案可能对这部分患者有较好的疗效。在对TNBC患者予以含铂方案治疗时可以先检测其肿瘤组织的ERCCl表达状况以预测疗效。 表皮生长因子受体及其信号通路 EGFR在TNBC中表达率约为60%,其信号传导通路往往与TNBC的发生发展密切相关。越来越多的研究关注与EGFR及其信号传导通路有关的靶向治疗。本文对近年来EGFR 信号传导通路与TNBC 发生发展的关系以及针对该传导通路的靶向治疗研究进展作一综述。 EGFR在包括TNBC在内的多种人类恶性实体瘤中存在过表达或突变,并通过介导多种途径的信号通路调控细胞的生长、分化、增殖、迁移和存活等,常与预后不良、转移快、短期复发、生存期短等相关。因此EGFR及其下游信号传导通路已成为TNBC治疗研究的重要靶点。 EGFR与相应的配体结合活化,引起受体的同源或异源二聚体化,导致受体胞内区酪氨酸激酶区激活,使二聚体内特异的酪氨酸残基发生自身磷酸化,从而激活众多的下游信号通路。其中最主要的信号传导通路包括Ras/Raf/MEK/ERK信号通路和磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(又称Akt)信号通路。EGFR 又称为HER1 或ErbB-1。日本研究者进行了一项关于EGFR表达与乳腺癌疗效及预后关系的回顾性研究,发现EGFR阳性表达在激素受体阳性亚型中提示临床治疗反应较好(P =0.06),生存期较长(P =0.11),而在三阴性亚型中却与化疗应答不佳(P =0.03)、预后较差(P =0.17)相关。 EGFR信号通路与TNBC的发生发展 许多研究表明,EGFR高表达在大多数TNBC的发生发展中起重要作用。Corkery等的研究证实了上述发现,他们认为与HER2阳性细胞系比较,TNBC中存在EGFR的更高表达,并且表皮生长因子(EGF)作用后可看到TNBC 细胞系中EGFR 的磷酸化。而EGFR 的磷酸化可导致包括MEK/ERK和PI3K/Akt通路在内的下游信号传导通路的激活,引起相关基因的转录表达,从而抑制肿瘤细胞的凋亡,促进肿瘤细胞的生长、增殖、转移及血管的生成,进而促进肿瘤的发展。 EGFR信号通路是个非常复杂的网络,其中各种成分的基因表达水平在不同乳腺癌亚型中有所不同。三阴性/基底样乳腺癌亚型与EGFR-RAS-MEK 通路中的许多基因如EGFR、人转化生长因子-α(TGF-α)、MEK1、MEK2、Akt3 等的高表达显著相关。而与TNBC的活化信号通路相关的几个基因,包括有丝分裂原活化蛋白激酶/细胞外 信号调节激酶(MAPK-ERK)、PI3K-Akt、P38 激酶和NF-κB 在肿瘤中也比较常见。这些下游信号通路如PI3K-Akt 通路、MAPK-ERK通路及NF-κB的活化在TNBC的发生发展中可能起到了关键作用,并可能作为TNBC治疗的靶点。 Umemura 等发现,TNBC 中ERK1/2 的磷酸化水平略高于其他组;而Akt激酶的磷酸化水平显著高于其他组。因此,他们认为,Akt激酶的磷酸化水平增加是TNBC的特点,并且第一次在这种乳腺癌亚型中发现Akt通路的明显活化。其他研究者通过对TNBC肿瘤中表达的几个受体如EGFR、胰岛素样生长因子1 受体(IGF1R)、HER3和c-Kit 证实,肿瘤可通过Ras/Raf/MEK/ERK 通路的活化来增加增殖潜力。Oliveras-Ferraros 等在三阴性/基底样乳腺癌MDA-MB-468 细胞株的研究中也发现了这一现象,他们不仅检测到了EGFR 的过表达,而且还有EFGR 细胞内下游信号通路的活化(例如MEK/ERK 通路和PI3K/Akt通路)。 因此,EGFR 及其信号传导通路与TNBC的发生发展密切相关。该通路的异常活化能导致肿瘤细胞的增殖、存活等,促进肿瘤的发展。因此阻断该信号通路的传导对于TNBC的治疗具有重大的意义。 EGFR信号通路与TNBC的靶向治疗 针对EGFR的分子靶向药物通过不同途径阻断EGFR介导的细胞内信号通路,从而抑制肿瘤生长、转移和血管生成,并促进肿瘤细胞凋亡。目前主要有两类药物:一类是抑制EGFR胞内区酪氨酸激酶活性的小分子酪氨酸激酶抑制药(TKI),如吉非替尼和厄洛替尼;另一类是与EGFR胞外区结合,阻断配体依赖的EGFR活化的单克隆抗体(mAb),如西妥昔单抗和帕尼单抗。 由于TNBC细胞多表达EGFR,很多学者致力于EGFR 的单克隆抗体及TKI 在TNBC 中的研究。尽管研究显示,EGFRTKI如吉非替尼等的耐药现象在乳腺癌中较常见,然而Corkery 等通过体外试验发现,吉非替尼增强了卡铂和多西他赛在TNBC细胞中的作用,三者在TNBC中是协同作用。TNBC 细胞系对于EGFR 抑制药的反应与MAPK和Akt磷酸化的减少和诱导G1期的阻滞有关。Thome报道一项使用吉西他滨加厄洛替尼治疗转移性乳腺癌的Ⅱ期临床研究。共57例可评价病例,TNBC为20 例,部分缓解(PR)率达25%,而非TNBC中PR率仅为14%。 西妥昔单抗单药治疗TNBC曾显示出一定疗效。而Carey等研究发现,相对于西妥昔单抗单药,西妥昔单抗联合卡铂可能对TNBC 的疗效更好(有效率为6% 对17%),但这一差别并没有统计学意义。然而,体外试验发现,MDA-MB-468细胞株中西妥昔单抗和最佳剂量顺铂的同时使用可使EGFR蛋白完全耗尽。这一结果提示,我们在联合使用抗EGFR抗体和铂类药物治疗三阴性/基底样乳腺癌时应该仔细考虑治疗的时间安排、西妥昔单抗/顺铂的剂量及BRCA 1的状态,以达到更好的治疗效果。在西妥昔单抗联合伊立替康和卡铂治疗72例TNBC的亚组分析中,西妥昔单抗增加了客观缓解率(ORR,13%~19%),但这一改善并没有带来无进展生存(PFS)期的延长。最近,Nechushtan等在2009年ASCO会议上报道了西妥昔单抗联合紫杉类方案治疗12例TNBC患者的Ⅰ/Ⅱ期临床试验结果,紫杉类药物与西妥昔单抗每周方案的有率较高(81.8%),耐受性也较好。 前期试验证实Src 抑制药达沙替尼(dasatinib)能够抑制肿瘤细胞增殖和转移活性,且基因表达谱显示Basal-like型乳腺癌可能对达沙替尼治疗敏感。Finn 等报道了采用达沙替尼治疗进展期TNBC的Ⅱ期临床试验结果,发现达沙替尼具有抗TNBC 的活性,单药有效率为9.3% 。Nautiyal 等通过体外试验发现,达沙替尼可通过调节EGFR 信号来抑制包括TNBC在内的乳腺癌细胞的生长。达沙替尼在TNBC中的具体作用机制及临床应用的剂量、疗程及化疗联合应用方面的研究还有待进一步开展。 另外,还有一些其他药物在体内外实验中显示出与EGFR信号传导通路有关的抗TNBC 作用。Phoenix 等研究发现,二甲双胍在MDA-MB-231 细胞株中主要通过降低MAPK1/2 磷酸化水平而抑制细胞增殖。Bolin等进一步研究发现二甲双胍在体内和体外均有着独特的抗TNBC 的作用。它可以通过激活仅存在于TNBC细胞系中的内源性和外源性信号通路来抑制细胞的增殖(部分S 期阻滞)、克隆形成并诱导凋亡。在分子水平,二甲双胍减少了TNBC细胞中细胞周期蛋白的水平并使EGFR及下游信号失活,而对其他亚型的乳腺癌细胞没有这种作用。最近,研究者发现HSP90抑制药PU-H71可在体内外诱导一些蛋白有效而持久的下调和失活,其中包括下调Ras/Raf/MAPK通路及G2-M期的蛋白以利于抗增殖作用,降解分解活化的Akt 和Bcl-xl 以诱导凋亡,抑制活化的NF-κB、Akt、ERK2、Tyk2和PKC以降低TNBC的侵袭潜力。因此,二甲双胍和PU-H71 在TNBC中显示出了很好的抗肿瘤作用,具有很好的临床应用前景。 除此之外,瘦素(leptin)因其在TNBC细胞中的表达也受到了广泛关注。既往研究显示,瘦素不仅可以通过激活蛋白酪氨酸激酶(JAK)/转录激活因子3(STAT3)、ERK1/2和(或)PI3K通路诱导乳腺癌细胞的生长,而且可以诱导血管内皮生长因子(VEGF)的表达来调节血管生成。Saxena等进一步研究证实,瘦素和IGF-1 可通过obRb 和IGF1R 协同激活EGFR 并促进TNBC细胞的增殖、侵袭和迁移,而使用厄洛替尼和拉帕替尼可有效抑制瘦素和IGF-1诱导的侵袭和迁移。而最近Naviglio等在MDA-MB-231细胞株中研究发现,当环磷酸腺苷(cAMP)水平升高时,瘦素可促使细胞凋亡。因此,以瘦素信号为靶点的干预治疗可能成为治疗TNBC的新方法。 PTEN基因 PTEN 的全称为与细胞骨架蛋白同源的第10号染色体缺失的磷酸酶基因,又称MMACl、TEPl,是目前发现的第一个具有脂质磷酸酶和蛋白磷酸酶双特异活性的抑癌基因。 研究发现,PTEN与肿瘤的发生发展密切相关,在乳腺癌、胃癌、肝癌、前列腺癌等多种肿瘤中存在表达下调或功能缺失,并且其下调或功能缺失的程度与肿瘤的恶性 情况呈正相关。南方医科大学附属深圳医院采用免疫组化染色法检测57例基底细胞样型浸润性乳腺癌中PTEN 的表达情况,PTEN阳性表达率为38.6%,而非特殊型浸润性导管癌中PTEN阳性表达率是72.5%,两者差异具有统计学意义(P =0.001)。这表明抑癌基因PTEN的表达缺失参与了基底细胞样型浸润性乳腺癌的发生和发展。 PTEN 基因还可作为许多肿瘤预后的评价指标。研究发现,PTEN蛋白的表达与一些恶性肿瘤的生物学行为和预后关系密切,PTEN 蛋白阳性表达的肿瘤一般分化好、生长速度慢、不易发生转移,预后良好。Depowski 等的研究显示,浸润性乳腺癌PTEN蛋白阳性表达率显著低于早期浸润性癌;有淋巴结转移的乳腺癌组织中PTEN 蛋白阳性表达率显著低于无淋巴结转移乳腺癌。Winter等的研究证实,PTEN是浸润性导管癌的一个生物学预后指标,PTEN表达越低,肿瘤核分级越高,ER阳性率越低,无复发生存时间越短。Tsutsui 随访研究了236 例乳腺浸润性导管癌,发现PTEN表达缺失者无病生存期短于PTEN高表达者,预后不良。PTEN在TNBC中的作用与意义尚有待进一步研究。 小结与展望 TNBC 由于其自身独特的临床病理和分子特征得到越来越多的关注,这部分患者除化疗外尚无其他有效的全身治疗措施,并且疗效和预后之间也存有差异,依靠现有的肿瘤组织学分级、原发肿瘤大小、淋巴结状态、ER、PR、HER2 等指标难以对TNBC 患者进行个体化的治疗和预后分析。TNBC 中多存在EGFR 的高表达及EGFR信号传导通路的异常活化。这一现象可能与其增殖快、侵袭力强、远处转移风险高和预后差等特点有关。随着对信号传导途径研究的深入和更多靶向药物的出现,将会给TNBC的治疗带来更大的希望,从而进一步改善TNBC 患者的疗效和预后。并且,今后仍须努力寻找更多可靠的分子生物学指标,进行分子病理分型和基因分型,指导治疗以及判断预后,从而改善TNBC患者生存。
一项亚洲研究表明,对于可手术的胃癌病人,使用卡倍他滨和奥沙利铂的辅助化疗应该被视为新的治疗方案。 在一个III期临床试验中,他们发现D2胃癌手术切除术后进行6个月的联合化疗,与单独手术相比,可提高3年无疾病生存期(74% vs 59%;HR, 0.56;P < 0.0001) 。(Lancet. 2012;379(9813):315-21.) 然而,化疗带来的疗效伴随着3或4级不良事件的高发生率 (56%)。研究纳入了1035名II到IIIB期胃癌患者,涉及37个临床中心,多数在韩国,这项试验被称为胃癌患者卡倍他滨和奥沙利铂辅助化疗研究(CLASSIC)。 这项临床试验因为其显示的效益已被终止。中期疗效分析的结果发表在1月28日的柳叶刀杂志上。研究者Yung-Jue Bang 写到,这项发现可能也适用于D2手术后的其他部位。 然而,在同期述评中,一位来自日本的专家Toshirou Nishida对这项结果的普遍性提出了质疑。他写到,在亚洲,我们有2种辅助治疗的选择,这两项选择是卡倍他滨联合奥沙利铂,和口服氟尿嘧啶类药物S-1,该辅助治疗已经在胃癌患者TS-1辅助化疗试验(ACTS-GS)中进行了研究。Nishida没有说非亚洲国家也有两种选择,说明一个病人所在的国家对癌症治疗有重要的影响。(Lancet. 2012;379(9813):291-2.) Nishida博士写到,辅助治疗是用来消除根治术后潜在的微转移,治疗策略的选择依赖于术后预期的局部疾病控制、治疗机构和国家。在亚洲,D2胃切除术是标准治疗,全身辅助化疗已经是常规,主要是因为ACTS-GS的早期结果。在非亚洲国家,D1手术指最常见的手术。 该研究的作者也探讨了普遍性的问题。他们承认他们的研究人群比起欧洲和美国的胃癌研究人群,具有较少的晚期疾病(T3和T4病变),西方研究中的人群历来比亚洲的生存结局要坏。但作者认为,研究得出的比较好的结局并不是因为人群具有较少的晚期疾病。这项好的结果是因为一贯使用D2手术而且手术质量高的原因。他们建议到,非亚洲国家也可以做高质量的D2手术。毕竟,D2胃切除术在欧洲和美国都是标准治疗。但是作者没有讨论过标准治疗和实际治疗可能存在的潜在差异。 胃癌治疗的安全性和依从性问题 在CLASSIC试验中,经历D2胃切除术的病人被随机分配到化疗组或单独手术组,化疗组中,有8个三周的循环,口服卡倍他滨(1000 mg/m^2,每个循环的第1~14天,每天2次),加上静脉注射奥沙利铂(130 mg/m^2,每个循环的第1天),持续6个月。研究结果产生了一个简单的问题,Nishida博士提出:所有可手术的胃癌病人都应该在术后进行化疗吗?这个不是简单能够回答的。病人和医生应该权衡复发风险,治疗负担包括不良事件、花费,以及治疗的疗效,然后做出决定。有相当比例的病人通过手术就可达到治愈。 在对CLASSIC的评论中,Nishida博士强调了化疗组的不良事件,最常见的是恶心(n=326),中性粒细胞减少(n=300),食欲下降(n=294)。化疗组有超过一半的人群经历3或4级的不良事件,近10%因为不良事件而退出治疗,从治疗中退出的总人数更多,达到33%。 卡倍他滨+奥沙利铂的总体生存效益还未确定,确定下来至少需要5年的随访。
2011版《NCCN胃癌临床实践指南》基于大量循证医学证据进行了较多的更新。在第四届NCCN亚洲学术会议胃癌专场,美国康奈尔大学魏尔(Weill)医学院伊尔森(Ilson)教授提纲挈领地报告了此次更新要点。山西省第三人民医院普通外科董剑宏 外科方面更新 TNM分期依据2010年第7版美国癌症联合委员会(AJCC)标准,新版指南对胃癌TNM分期进行了调整,对N分期限定更严格,并将原来的T3归入T4a(病变累及浆膜或腹膜)。 PET有研究显示,正电子发射体层摄影(PET)可发现约17%常规CT和磁共振成像(MRI)不能发现的病灶,特别是小的腹膜后淋巴结和骨转移灶。但PET对腹膜小转移灶的检测存在缺陷,约36%的患者在PET检测中不显像。 对于胃食管结合部肿瘤化疗疗效的早期评价,Ilson教授强调,化疗后2周的PET扫描结果可作为较好的生存期预测因子和术前化疗反应评估及治疗手段选择的依据。2周时对PET反应者[标准摄取值(SUV)下降超过35%]化疗反应较好,组织明显坏死的比例和3年总生存(OS)率均显著高于对PET无反应者。 EMR对Tis(原位癌)和T1a期患者,无论身体状况评估如何,有经验的中心均可行内镜下黏膜切除术(EMR)治疗。T1b期患者因病变向黏膜下层侵犯,可能发生淋巴结转移,建议考虑手术治疗。内镜黏膜下剥离术(ESD)因在美国开展不多,在指南中未获推荐。 腹腔细胞学阳性将无可见腹膜转移灶、但腹腔细胞学检查阳性明确定义为M1期,不建议手术治疗。 紫杉类联合放疗增敏对身体状况良好、肿瘤无法切除的M0患者,推荐术前放化疗或化疗,新增以紫杉类药物为基础的方案联合放疗增敏的建议。 GAST-3对未接受术前治疗患者术后的处理,新增的GAST-3部分给出推荐意见。R0术后的Tis或T1N0患者无需术后治疗。T2N0期患者可观察或放化疗联合[氟尿嘧啶(FU)或紫杉类为基础联合放疗增敏]治疗,也可给予卡培他滨单药化疗。对T3以上分期患者应考虑单纯化疗(卡培他滨)或放化疗,而指南中更倾向选择前者。新版指南就术后放疗建议,有经验的中心可进行调强放疗(IMRT),以降低放疗毒性。 对于R1或R2切除术后的处理,应考虑放化疗或化疗,增加了以紫杉类为基础的化疗。紫杉醇+卡铂方案也获推荐,因为其比FU滴注更方便给药。 HER2检查基于ToGA研究的结果,指南建议,对不能手术的局部进展期、复发或转移的胃或胃食管结合部癌,可考虑曲妥珠单抗治疗。治疗前应采用免疫组化(IHC)或荧光原位杂交(FISH)检测人表皮生长因子受体2(HER2)过表达情况,并给出了IHC判断的评分标准。 复发转移性胃癌治疗更新 药物选择研究显示,对于复发转移性胃癌,卡培他滨和奥沙利铂(OXL)分别不劣于FU和顺铂(DDP),OXL组血栓事件发生率低于DDP组。因此,卡培他滨和奥沙利铂代替FU和DDP作为Ⅰ类证据获得推荐。 推荐两药联合将结肠癌的治疗模式用于胃癌治疗的尝试获得了满意结果。胃癌一线治疗可考虑OXL+5-FU+亚叶酸钙(FOLFOX)和5-FU+亚叶酸钙+伊立替康(FOLFIRI)方案。且在毒性方面,结肠癌化疗方案较传统的胃癌化疗方案更有优势。而三药联合方案并未显示出较两药方案的明显优势。改良的多西他赛联合FU和DDP方案减少了毒性,可使身体状况好的患者获益。 增加二线方案指南增加了二线治疗推荐,包括FOLFIRI、FOLFOX、伊立替康联合DDP、多西他赛单药或联合紫杉醇+伊立替康方案。虽证据级别不高,但亦体现了对复发转移性胃癌二线治疗的重视。 靶向治疗 关于血管内皮生长因子(VEGF)、表皮生因子受体(EGFR)通路的多项尝试未获得令人惊喜的结果。靶向药物(拉帕替尼、西妥昔单抗等)与化疗联合的多项Ⅲ期研究正在进行。目前仅有HER2检测获得推荐作为治疗选择的参考,HER2强阳性患者可应用曲妥珠单抗治疗。
山东济南 山东省肿瘤医院内三科 250117宋德刚 综述 王哲海 审校肾细胞癌(RCC)是成年人肾脏最常见的恶性肿瘤,占肾脏恶性肿瘤的85%以上,恶性程度高。其发病率约为成年人恶性肿瘤的3%,每年以2%的速度上升,高发年龄为50-70岁,男女之比为2:1。诊断目前主要依赖影像学方法,但明确诊断后约30%患者己到了较为严重的程度而影响治疗效果。现行治疗方法主要为手术加放、化疗,肾细胞癌对放、化疗敏感性均较差,对于晚期、转移或复发的患者,更显得无能为力。局限性肾细胞癌(RCC)可以通过局部手术切除而治愈,但是容易复发。术后没有有效的治疗方法可以阻止复发。此外,由于很多肿瘤在早期并无症状,所以一经发现便是中、晚期。复发及转移性肾细胞癌预后较差,中位生存期12个月。 肾细胞癌可以引起免疫应答,导致肿瘤本身自发的缩小,因此很多免疫治疗措施,如白介素-2(IL-2)是近年来应用较多的药物。在美国,大剂量IL-2在选择恰当的病人中唯一被批准用于转移性肾细胞癌的药物。小剂量IL-2和干扰素(IFNa)用于一般状况好的术后没有肝脏、骨转移的病人。以细胞因子为基础的治疗失败后,没有确定的二线治疗方案。在这种情况下,寄希望于IL-2和干扰素(IFNa)是无益的,其他试验药沙立度胺,新的细胞因子如IL-4,IL-6,IL-12等,以疫苗为基础的治疗和细胞毒化疗仅能使小部分肿瘤缩小。 转移性肾细胞癌有希望的治疗措施来源于对乏氧诱导因子(HIF)相关蛋白(血管内皮生长因子)[VEGF],血小板衍生的生长因子(PDGF),转化生长因子a(TGFa)和他们的内皮细胞、周皮细胞和肿瘤细胞上的受体在肾细胞癌的发病机理和进展上作用理解的增加。这些方法就是分子靶向治疗。 本文对晚期肾细胞癌有希望的部分药物做一综述,包括贝伐单抗、vatalanib (PTK787)、sunitinib malate (Sutent, SU11248), AG-013736, sorafenib (BAY 43-9006), and temsirolimus (CCI-779).一、分子发病机理及抑制血管发生大约65-75%的肾脏上皮肿瘤都是透明细胞癌,其它包括乳头状癌,嫌色细胞癌,集合管细胞癌,髓样癌和嗜酸性颗粒细胞瘤。肾细胞癌的亚型区分借助于遗传异常和相关基因的表达模式。这些遗传的异常首先是通过研究患者的癌症症候群确认的。举个例子,希佩尔-林道病(von Hippel-Lindau )是VHL基因(位于3p25)突变引起的一种常染色体显性遗传综合征,它涉及多个系统病变,包括肾癌,中枢神经系统和视网膜的成血管细胞瘤、肾上腺嗜铬细胞瘤、肾、胰腺和附睾囊肿等。VHL相关肿瘤的遗传分析:75-80%的散发透明细胞癌表现为杂合子的丢失。这些发现表明了VHL基因突变在遗传性和散发性肾细胞癌中的发病机理。 VHL可以加速一些与生长和实体瘤血管形成有关的蛋白降解,比如缺氧诱导的转录因子1(HIF1),在含氧量正常情况下,VHL与HIF结合使其泛素化成为蛋白酶体的作用靶点。而在缺氧情况下,HIF1累积并刺激各种HIF诱导的蛋白合成,包括VEGF、PDGFβ、转化生长因子-β1(TGF-β1)、促红细胞生成素(EPO)。在VHL缺失的情况下,甚至是含氧量正常的情况下,HIF1诱导的蛋白过度表达,促成肾透明细胞癌的恶性表型。肿瘤的生长和转移有赖于新生血管形成并为肿瘤细胞提供氧气和营养。血管内皮生长因子(VEGF)是肿瘤血管发生中最重要的生长因子,它在人类癌症包括肾癌的生长和进展过程中起关键作用。肾细胞癌是研究抑制血管发生作为治疗措施较好的模型,如VHL基因的二等位基因丢失的频率和相关的HIF1诱导基因的失调,血管新生因子VEGF和PDGF,还有这些肿瘤血管的高密度特征。实际上,大多数肾细胞癌新的治疗方法主要着重于靶向VEGF或其受体的抗血管发生治疗。二、靶向治疗药物1 血管内皮生长因子靶向治疗措施——包括单克隆抗体和信号转导抑制剂。1.1 抗血管内皮生长因子(VEGF)抗体——I期临床实验治疗晚期肾细胞癌,证明了重组的人源性抗血管内皮生长因子(VEGF)的单克隆抗体—贝伐单抗(Avastin,bevacizumab)的抗肿瘤有效性。116名对细胞因子治疗不敏感的肾癌病人参加的Ⅱ期临床实验分别接受贝伐单抗3mg/kg、10mg/kg和安慰剂治疗,每两周重复,结果显示贝伐单抗高剂量组的疾病进展时间明显高于安慰剂组(4.8vs2.5月),而且8个月内疾病无进展的病人的比例较高(30%vs5%)。其中高剂量组中有4例部分缓解。尽管上述数据表现出希望,但是仍需要Ⅲ期临床试验来验证贝伐单抗对晚期肾细胞癌的益处。美国FDA已经批准贝伐单抗应用于晚期结直肠癌,剂量为5mg/m2. Rini.BI等探索贝伐单抗(bevacizumab)+埃罗替尼(erlotinib)(表皮生长因子受体抑制剂)治疗晚期肾癌对两种分子通路作用能否取得协同作用。在一个Ⅱ期临床实验的初期报告中,63例转移性肾癌中,15例客观有效(14例PR,1例CR)。中位生存期和18月内无进展存活率分别为11月和26%。上述结果是否优于单药贝伐单抗尚需要其它试验来证实。1.2 小分子血管内皮生长因子受体(VEGFR)抑制剂——另一种抑制血管内皮生长因子信号通路的方法是小分子血管内皮生长因子受体抑制剂。这种靶向治疗阻断细胞内受体三磷酸腺苷与受体结合位点,有的还阻断其他的酪氨酸激酶。这些药有一定的有效性,包括vatalanib,舒尼替尼(sunitinib),索拉非尼(sorafenib)和AG 13736,这些药都是口服的有效的VEGFR-1,2,3和其他激酶的抑制剂。1.2.1 vatalanib——最初的Ⅰ期临床试验专门在转移性肾细胞癌病人中做研究。治疗45例病人,剂量范围300—1500 mg/d分为5个剂量水平,结果未确定最大耐受量。37例可评价疗效的患者中7例有效(1例PR,6例MR)。随后的治疗10例病人使用推荐的Ⅱ期试验剂量,开始治疗的2个月内疾病无进展,中位无进展生存时间6个月。1.2.2 Sunitinib(Sutent, SU11248)——国内学者多译为舒尼替尼,该药是一类能够选择性地靶向多种受体酪氨酸激酶的新型药物,可阻断涉及血管生成的4条信号通路VEGF、PDGF、KIT和FLT3。2005年ASCO会议上报告的舒尼替尼治疗细胞因子治疗失败后的晚期肾癌患者的Ⅱ期临床实验,初步研究报告显示临床实验中63例患者,其中25例(40%)疗效达PR(按RECIST标准评价),21例(33%)达到SD,17例(27%)疾病进展(PD)。 患者对药物的耐受性良好,大多数副作用的表现轻微,主要是疲乏,其他少见的副反应有腹泻、恶心、呕吐、舌痛、中性粒细胞减少、血小板减少。1.2.3 AG-013736——另外一种口服的有效的多靶点酪氨酸激酶抑制剂,实验证明对细胞因子治疗失败的晚期肾癌患者有效。在一个Ⅱ期研究中,52例晚期肾癌患者接受4周10mg/d AG-013736治疗。初期研究报告显示,21例(40%)疗效达PR,中位12个月的随访发现36例(69%)疾病未进展。研究发现尽管17例患者有一过性高血压,但AG-013736口服耐受良好。1.2.4 Sorafenib (BAY 43-9006)——国内学者多译为索拉非尼,未第一个口服的多激酶抑制剂,是有效的小分子血管内皮生长因子受体2(VEGFR-2), FLT3, 血小板衍生生长因子受体(PDGFR),成纤维细胞生长因子受体1(FGFR1)酪氨酸激酶抑制剂。它还抑制C-raf,突变型和野生型B-raf。Sorafenib具有双重的抗肿瘤作用:既可通过阻断由RAF/MEK/ERK介导的细胞信号传导通路而直接抑制肿瘤细胞的增殖,还可通过作用于VEGFR,抑制新生血管的形成和切断肿瘤细胞的营养供应而达到遏制肿瘤生长的目的。在2004年ASCO年会上报道的Ⅱ期临床研究结果表明,晚期肾癌患者使用BAY 43-9006治疗能够获得明显而持续的治疗作用,106例患者接受治疗,其中37例患者在最初开始治疗12周后,肿瘤至少缩小25%。在这部分患者中,又有超过一半的患者在48周后,仍能控制肿瘤的发展。BAY 43-9006已于2005年12月经FDA批准正式上市,用于治疗晚期肾细胞癌。索拉非尼耐受良好,最常见的药物相关性副反应是皮疹,手-足综合征和疲乏,偶有一过性高血压,也可见脱发、恶心、呕吐和食欲不振。2 mTOR激酶抑制剂——雷帕酶素(mTOR)信号通路具有调节细胞周期、细胞生长、分裂、新血管生成等功能。阻断这些信号转导通路,成为治疗肾细胞癌的又一新的靶标。Temsirolimus (CCI-779)——是一种雷帕霉素类似物,竞争性mTOR激酶抑制剂,对晚期肾细胞癌有效。在一项随机Ⅱ期临床研究中,在111例晚期肾癌患者中测验3种剂量水平,其中1例CR,7例PR,总有效率7%。尽管有效率较低,但是26%患者达MR,17%患者疾病稳定时间达6个月上,疾病进展时间相对较长(5.8月),中位生存期达15月,上述数据表明了该药显著的抗肿瘤活性。3 抗EGFR治疗——尽管肾细胞癌高度表达EGFR,由于VHL基因的丢失导致转化生长因子a(TGFa)水平的增加。表皮生长因子拮抗剂如西妥昔单抗,吉非替尼,Panitumumab (ABX-EGF)治疗肾细胞癌疗效不佳。三、总结和推荐几种药物都是靶向乏氧诱导因子-血管内皮生长因子(HIF-VEGF)信号传导通路治疗晚期肾细胞癌表现出了较高的有效性。与对照组比,这些药物可以使50%以上病人的肿瘤缩小,还可以延长无病生存期。 然而,这些药的客观有效充其量是部分缓解,大多数病人在9-12个月后进展。因此,单用这些药物的益处有限。未来的努力方向是研究各种药的作用原理、耐药机制和联合应用及为病人选择合适的药物上。正在研究之中,希望不久便能为我我们提供有用的信息。
一、疾病概况GIST是一种独特的、相对罕见的肿瘤,目前定义为发生于胃肠道的c-kit阳性的间叶性(间质性或结缔组织)肿瘤,并且有特异性的组织学特点。组织学方面,GIST分为良性和恶性,大多数诊断为良性,但是,目前临床医师和病理学家认为所有的GIST多少都含有恶性潜能。二、流行病学GIST的发病年龄多为50-70岁(中位年龄为55-65岁),40岁以前发病少见。目前估计的发病率大约为10-20/10万,并无性别、种族和地域的差异。然而,最近对这种疾病研究的新进展表明,GIST的发病率可能比目前估计的要高得多。源于胃肠道间叶组织的大多数为GIST,大约占胃肠道肿瘤的1%。多数GIST(60-70%)发生于胃,20-30%发生于小肠,5%发生于结肠和直肠,<5%发生于食道,少数GIST也可以发生于其他部位,比如网膜和肠系膜,大约有20-30%发现的时候为恶性。GIST的具体发病原因还不清楚。三、组织病理胃肠道间叶组织来源的肿瘤表现为典型的纺锤细胞形态,通常被归纳为平滑肌细胞肿瘤(比如平滑肌瘤,或平滑肌肉瘤),或者起源于神经组织的肿瘤(比如许旺氏细胞瘤,神经纤维瘤)。尽管GIST表型有很大的不同,但在形态学上,大约80%是纺锤形而20%是上皮样的,极少数是恶性的。四、临床表现根据肿瘤部位,生长类型及肿瘤大小不同,GIST的表现不同,GIST可以从几毫米到超过40厘米。①50-70%的患者有可能触及的腹部包块,是最常见的症状,可伴有腹部隐痛和不适。②胃肠道出血,大约1/3患者发生。③较少见的非特异性的症状和体征包括厌食,体重下降,恶心,胃肠道梗阻或梗阻性黄疸。④许多小肿瘤可无症状,常在手术或其他检查中无意发现。⑤GISTs可发生于胃肠道的任何部位。胃和小肠是最常见的原发部位,分别占60-70%及20-30%,其他GIST可发生在食道、网膜、肠系膜、结肠和直肠。GIST的转移最初发生于腹腔,常播散至肝脏,较少累及淋巴结。五、治疗2001年以前,手术是GIST的唯一有效的治疗方法,只有完全切除肿瘤才可能获得治愈。但是,即使对肿瘤完全切除,镜下未见肿瘤的患者,腹腔内局部复发的发生率也是相当高的。由于转移性GIST化疗疗效差,而且缺乏有规模的术后全身化疗的研究,所以除试验研究外,一般不推荐术后辅助化疗。放疗较少用于GIST,因为肿瘤对放射线高度抵抗,而其周围器官对放射线较敏感。即使化疗的有效率很低,由于没有其他更有效的治疗方法,大部分的转移性和/或不能切除的GIST患者还是接受多程化疗,不同的化疗方案包括多药联合化疗,比如阿霉素,α-干扰素和西太胺哌啶酮等用来治疗残存肿瘤,但是疗效甚微。但是c-kit受体酪胺酸激酶的特异性抑制剂—格列卫很大程度上改善了恶性GIST患者的预后。临床推荐用格列卫的剂量为400mg/日,如果未获得满意的效果,并且无不良反应,剂量可增加到600mg/日,疗程为6-12个月。六、预后:通常很难预测GIST的临床行为,而且由于多数病理学家人为GISTs没有真正的良性表现,与“恶性”相对的“良性”一词已被与“高危险度”相对的“低危险度”和“非确定性恶性潜能”所替代。七、格列卫简介1、作用机理:格列卫(酪氨酸激酶抑制剂)是一种2-苯胺嘧啶的衍生物。选择性地抑制少数相关的酪氨酸激酶,包括C—KIT,bcr-abl和血小板来源的生长因子受体。格列卫结合于C-KIT的胞漿内酪氨酸激酶功能区的ATP结合位点,阻断磷酸基团由ATP向蛋白质底物酪氨酸残基的转移。这种对存在于恶性GIST的C-KIT的选择性,可以导致细胞增殖的抑制和凋亡的恢复。因此格列卫的作用机理强调了确定CD177是否存在的必要性,也是为患者选择最佳治疗方案的重要部分。2、主要适应症:(1) 治疗慢粒急变期,加速期或α-干扰素治疗失败的慢性期患者。(2) 用于治疗不能切除和/或发生转移的GIST成人患者。3、不良反应:1)最常见:恶心,呕吐,腹泻,乏力,肌痛,肌痉挛,红斑,结膜炎。2)浮肿和水潴留。大多为眶周和下肢浮肿,也有报告为胸腹水和体重迅速增加。3)全血细胞减少,贫血。4)出血较少见(约12-20%)4、注意事项1)由于发生严重水潴留,建议定期监测体重,如果体重迅速增加,应对症处理。2)心衰病人要慎用,以免加重病情3)临床试验中,5.4%的病人出现胃肠道出血,2.7%的病人出现肿瘤内出血,故用药阶段应监测病人的胃肠道症状。4)肝肾功能不全的病人慎用。5)应用格列卫治疗第一个月宜每周一次全血象,第二个月宜每二周查一次。以后视需要而定(如每2-3月查一次),用药前要监测肝肾功能,随后每月监测一次,必要
常见肿瘤检验项目食管癌食管癌是发生在食管上皮组织的恶性肿瘤, 估计全世界每年约有20 万人死于食管癌。男多于女,发病年龄多在40 岁以上。早期无吞咽困难,但有的病例可有咽下食物梗阻感,胸骨后针刺样疼痛或烧灼和食管内异物感。随病情发展,症状逐渐加重。当癌肿引起的食管痉挛、水肿及炎症消退,或部分癌肿脱落后,梗阻症状可暂时减轻。持续胸痛或背痛多表示癌已侵犯食管外组织。如侵犯喉返神经,可发生声音嘶哑;癌肿侵入主动脉,可引起大呕血;如侵入气管,形成食管气管瘘,或由于高度阻塞致食物返流入呼吸道,可引起进食时呛咳及肺部感染。【检验项目选择】血常规,尿常规,肝功能,肾功能,血电解质,便隐血试验。【检验结果判定】(1) 血红蛋白进行性降低。(2) 血钾、钠、氯化物减低。肺癌肺癌是最常见的肺部原发性恶性肿瘤,是一种严重威胁人民健康和生命的疾病。半个世纪以来世界各国肺癌的发病率和死亡率逐渐上升,尤其在发达国家。本病多在40岁以上发病,高峰发病年龄在60 ~79 岁之间。男女患病率为2.3∶1 。种族、家属史与吸烟对肺癌的发病均有影响。临床表现为顽固性咳嗽、咯血、胸痛、胸闷、气急、发热、喘鸣、消瘦及恶病质等。【检验项目选择】血常规,尿常规,血沉,肝功能,肾功能,血气分析,血电解质,血清碱性磷酸酶(A KP),血清转铁蛋白,血清癌胚抗原(C E A),血清乳酸脱氢酶(LD H ),痰涂片、培养及药物敏感试验,脑脊液常规、生化、找癌细胞(必要时), 胸水常规、生化、找癌细胞(必要时)。【检验结果判定】(1) 痰涂片找癌细胞,阳性率可达60 %~90 %。(2) 血清转铁蛋白可降低。(3) 血清癌胚抗原可增高。(4) 血清乳酸脱氢酶(LD H) 可增高。胃癌胃癌是消化道恶性肿瘤中最多见的癌肿,胃癌的发病率在不同国家,不同地区差异很大。日本、智利、芬兰等为高发国家, 而美国、新西兰、澳大利亚等国家则发病较低,两者发病率可相差10 倍以上。我国也属胃癌高发区,其中以西北地区最高, 东北及内蒙古次之,华北华东又次之,中南及西南最低。本病的检出率有逐年增多的趋势。胃癌多发于40 岁以上,41 ~60 岁者约占2/3 ,男女之比约为3.6∶1 。临床表现为早期有上腹不适、隐痛、消化不良、食欲不振、厌食肉类,晚期有进行性消瘦、贫血、低热、食欲消失、低蛋白血症致全身浮肿。【检验项目选择】血常规,血沉,便常规、隐血试验, 胃液检查, 血清胃泌素测定, 血清癌胚抗原(CE A)。【检验结果判定】(1) 血液检查呈小细胞低色素性贫血。(2) 血沉大多增快。(3) 便隐血试验多持续阳性。(4) 胃液可混有血液或呈咖啡色样沉渣, 乳酸、乳酸脱氢酶、β葡萄糖醛酸酶增高。(5) 血清胃泌素显著升高。(6) 血清癌胚抗原(CE A) 可呈阳性。原发性肝癌原发性肝癌可分为肝细胞型,胆管细胞型和混合型3 种类型,其中绝大多数为肝细胞型。原发性肝癌为我国常见恶性肿瘤之一。死亡率在恶性肿瘤中居第三位,仅次于胃癌和食管癌。流行病学调查,肝癌的病死率地理差别很大。据世界卫生组织统计,在世界范围内肝癌死亡率列第五位。临床表现为上腹部不适、隐痛、食后闷胀、腹内肿块、肝脾肿大、黄疸、腹水、尿黄等。【检验项目选择】血常规,尿常规,出、凝血时间,凝血酶原测定,肝功能,肾功能,血清碱性磷酸酶,γ-谷氨酰转肽酶(γ-GT) 同工酶,血清铁蛋白(SF),α1 抗胰蛋白酶(α1 -A T),甲胎蛋白(AFP),腹水涂片、生化检查。【检验结果判定】(1) 甲胎蛋白检测对诊断原发性肝癌有较强的敏感性与特异性, 其阳性率为70 %左右。(2) 血清铁蛋白虽非特异性,但除肝癌、胰腺癌中度升高外,其他消化道肿瘤如食管癌、胃癌、直肠癌均不升高,阳性率为66 %。肝癌患者治疗有效者血清铁蛋白下降,而恶化和再发者升高,持续增高则预后不良,故血清铁蛋白测定可作为疗效监测手段之一,特别是对A FP 阴性的患者尤有意义。(3)α1 抗胰蛋白酶(α1 AT) 测定,肝癌的阳性率为65 %。(4) γ-谷氨酰转肽酶(γ-GT) 同功酶测定,肝癌的阳性率为50 %。(5) 凝血酶原测定,肝癌的阳性率为72 %。心脏粘液瘤心脏粘液瘤是临床上最常见的心脏原发性肿瘤,多属良性,恶性者少见。粘液瘤可发生于所有心脏的心内膜面,95 %发生于心房,约75 %位于左心房,20 % 位于右心房,左、右心室各占2.5 %。左心房粘液肿瘤常发生于卵圆窝附近,临床上常因瘤体堵塞二尖瓣口,导致二尖瓣口狭窄或关闭不全, 粘液瘤可发生于任何年龄,但最常见于中年,以女性多见。【检验项目选择】血常规,血沉,血清蛋白电泳。【检验结果判定】(1) 血红蛋白降低。(2) 血沉可增快。(3) 血清蛋白电泳α2 及β球蛋白增高。乳腺癌乳房的恶性肿瘤绝大多数系源于乳腺的上皮组织(乳癌),少数可源自乳房的各种非上皮组织(各种肉瘤),偶可见到混合性的癌肉瘤。为妇科常见病、多发病,常见于40 ~60 岁的妇女,30 岁以下的女性发病机会较少,20 岁左右的青年女子多数为良性纤维腺瘤。乳腺癌早期为无痛的单发小肿块、质硬、表面不平滑、境界不清楚、活动性差、或与皮肤粘连,使皮肤凹陷,乳头下陷或移位。晚期癌肿块侵入胸肌筋膜,并与之固定,肿块不易移动。进一步发展,形成皮肤水肿并呈橘皮样改变,以后发生溃破、出血,扩散至乳房及其周围皮肤、腋窝,锁骨上淋巴结则发生很多硬的小结节并肿大。【检验项目选择】血常规, 尿常规, 肝功能, 肾功能, 血清酸性磷酸酶(A CP), 血清癌胚抗原(CE A),组织多肽抗原(TPA)。【检验结果判定】(1) 血清酸性磷酸酶(A CP) 可升高。(2) 血清癌胚抗原(CE A) 可增高。(3) 组织多肽抗原(TPA) 可增高。大肠癌大肠癌包括直肠与结肠部分癌瘤, 直肠癌发生的原因, 到当前为止仍然不十分明了,不过多数认为可能与食物或遗传有关。在食物方面,由于人们对肉类、蛋白质、脂肪的摄取量提高很多,大肠癌有明显增加的趋势。遗传方面,肠癌病人的家族人群患癌的机会比一般人高。总之,肠癌的形成是由许多因素造成的,绝对不是由单一因素所导致的,而且它是由多种步骤演变而成。临床上主要表现为腹部肿块、腹胀、腹痛、大便脓血或大便变形等。【检验项目选择】血常规,尿常规,便常规、隐血试验,肝功能,肾功能,血电解质,血清癌胚抗原(CE A) 测定。【检验结果判定】(1) 血红蛋白可降低。(2) 定期做便隐血试验,对早期发现大肠癌有着重要的意义。(3) 血清癌胚抗原(CE A) 增高,原发性结肠癌阳性率为45 %~80 %。前列腺癌前列腺癌是男性生殖系常见的恶性肿瘤。前列腺癌的发病率在国内外有很大差别。欧美各国发病率较高,东方发病率比较低。但是,近几年,在我国的发病率有上升的趋势。临床表现尿频、尿急、排尿不畅、尿流变细变慢,严重时可出现血尿、尿痛、尿潴留等。【检验项目选择】尿常规,尿液涂片找前列腺癌细胞, 前列腺液检查, 血清酸性磷酸酶(A CP),血清碱性磷酸酶(ALP),前列腺特异抗原(PSA),血清精浆蛋白(r -Sm ) 测定,血清肌酸激酶(C K -BB) 测定,血清癌胚抗原(CE A),骨髓酸性磷酸酶(B M AP) 测定。【检验结果判定】(1) 前列腺液检查白细胞、红细胞增多。(2) 酸性磷酸酶(A CP)、碱性磷酸酶均可升高。(3) 血清精浆蛋白(r -Sm ) 和前列腺特异抗原(PSA ) 在前列腺癌和转移时均可升高。(4) 血清肌酸激酶(C K -BB)89 %可出现阳性,治疗后可消失。胰腺癌胰腺癌大约占人类全部癌症发病率的3 %,占全部癌病死亡率的5 %左右。多数胰腺癌发生在65 岁以后。吸烟是惟一已知的致病危险因素, 可以增加胰腺癌的发病机会达2 ~3 倍。胰腺癌的发病还与高胆固醇、高脂肪饮食以及与接触环境中某些化学致癌物有关。病人可出现厌食、体重减轻、放射性背痛、黄疸、肝脾和胆囊肿大等症状。【检验项目选择】便常规、隐血试验,尿三胆,肝功能,血清碱性磷酸酶(ALP),γ-谷氨酰转酞酶(γ-GT), 亮氨酸氨基肽酶(LAP),脂蛋白-X (LP -X ), 血、尿淀粉酶,脂肪酶测定,血清胰腺转肽酶(PG GT)、总转肽酶(TG GT),血糖及糖耐量试验,糖抗原Ca19 -9 ,胰胎抗原(PoA ), 胰腺相关抗原(PC A A ),胰腺特异性抗原(PaA ), 血清癌胚抗原(CE A)。【检验结果判定】(1) 便隐血常呈阳性。(2) 在阻塞性黄疸时,尿胆红素强阳性,完全阻塞尿胆原可为阴性,粪胆原减少或消失。(3) 血清淀粉酶及脂肪酶含量均升高,提示胰管梗阻合并胰腺炎。(4) 血清碱性磷酸酶(ALP )、γ- 谷氨酰转酞酶(γ-G T)、亮氨酸氨基肽酶(LAP)、脂蛋白-X (LP -X) 等均升高。(5) 血清胰腺转肽酶(PG GT)、总转肽酶(TG GT) 之比>1 , 对胰腺癌的诊断价值较大。(6) 血糖及糖耐量试验升高,提示胰岛细胞被癌细胞破坏。(7) 血清癌胚抗原可升高。(8) 糖抗原被认为是诊断胰腺癌的重要指标,诊断正确率可达90 %。(9) 糖抗原Ca19 -9 、胰胎抗原(PoA)、胰腺相关抗原(PC A A ) 的阳性率在67 % 以上。(10) 胰腺相关抗原(PC A A ) 与胰腺特异性抗原(PaA ) 联合监测诊断率可达成94 %。膀胱癌膀胱癌是指膀胱原发的癌肿。依其浸润深度的不同,可分为原位癌或浸润癌,膀胱癌在泌尿系统各癌肿中,发病率较高。以间隙性无痛性肉眼血尿为特点,可伴尿频、尿急、尿痛等类似膀胱刺激症状,晚期有严重贫血。【检验项目选择】血常规,尿常规,肝功能,肾功能,尿沉渣脱落细胞检查。【检验结果判定】(1) 晚期红细胞及血红蛋白降低。(2) 尿沉渣脱落细胞检查阳性率约在50 %~70 %。恶性葡萄胎葡萄胎的水泡样组织已超过子宫腔范围,侵入子宫肌层深部或在其他部位发生转移者,称为恶性葡萄胎。5 %~20 %的葡萄胎可变成恶性葡萄胎或绒毛膜癌,恶性葡萄胎虽具有恶性肿瘤特点,但治疗效果及预后均较绒毛膜癌为好。临床表现为停经、阴道流血、子宫体异常增大,个别恶性葡萄胎病人,绒毛侵蚀穿破子宫肌层及浆膜层时,可引起不同程度的腹腔出血,急性腹痛,出血多时可发生休克。【检验项目选择】血常规,血或尿中绒毛膜促性腺激素(hC G) 测定。【检验结果判定】(1) 红细胞减少、血红蛋白降低。(2) 血或尿中绒毛膜促性腺激素(hC G) 含量较正常高,尿稀释试验常在1 :500 以上仍为阳性,且停经12 周以后仍不下降。
睾丸肿瘤睾丸不在阴囊内者应6岁前行睾丸固定术。诊断 精源细胞瘤 AFP升高,可能为混合型 血清标志物 HCG AFP LDH 该肿瘤不宜行穿刺活检,以免破坏睾丸屏障。鉴别:睾丸积液 睾丸结核 睾丸炎 附睾炎 梅毒病理: 睾丸肿瘤 生殖细胞瘤95% 非生殖细胞瘤 精源细胞瘤 非精源细胞瘤 胚胎瘤 畸胎瘤 绒癌 其他预后因子: 精源细胞瘤:1.分期 2.诊断的早晚,大于6个月者差。3.淋巴结直径。4.放疗后复发者.5. HCG高者.6.肺转移者.7.有吸烟史者. 非精源细胞瘤:1.分期.2.淋巴结大小.3.血行转移者.4.肿瘤标志物高者.临床分期Ⅰ期 病变局限在睾丸内Ⅱ期 膈下淋巴结转移 A.淋巴结直径<2cmB.淋巴结直径2-5 cm C.淋巴结直径>5 cmⅢ期 膈上、纵隔淋巴结转移Ⅳ期 脏器转移治疗原则1. 睾丸原发者应行高位切除术2. 术后一期预防治疗。放疗或化疗。3. 术后一期可密切随访。(已少用)4. 一期以上者都须预防化疗。(后腹膜转移者化疗或放疗+化疗)5. 治疗失败者应用二三线方案化疗或HCT。 Ⅰ期精源细胞瘤1. 手术2. 术后+放疗。照射范围: 同侧髂淋巴结和腹膜后淋巴结。腹主动脉旁淋巴结为第一站淋巴结3. 术后不放疗者可化疗 DDP+Vp-16三周期 Ⅱ期精源细胞瘤1. 手术2. 手术+化疗(EP方案2-4周期) 残存者加放疗 30Gy 无残存者不加放疗Ⅲ期精源细胞瘤1. 手术2. S+C DDP+Vp-16+PYM 至少4个周期3. 视情况补充局部放疗非精源细胞瘤Ⅰ期非精源细胞瘤1. 手术2. S+R或化疗DDP+Vp-16+PYM 2-3个周期 或放疗后密切随访预防照射3500cGy治疗剂量 4500 cGyⅡ期非精源细胞瘤1. S2. S+C DDP+Vp-16+PYM 至少4个周期 残存者加S or R 无残存者观察Ⅲ期非精源细胞瘤1. S+C DDP+Vp-16+PYM 4-6个周期残存者考虑二线化疗残留手术清扫者病理阳性加 2-3周期化疗复发者化疗:Ifo+carbo+ADM睾丸外生殖细胞肿瘤常见于纵隔、后腹膜治疗:以DDP为主化疗。其中10%可转化为白血病。 原发睾丸淋巴瘤类似结外非霍奇金氏淋巴瘤 多为中度恶性,少数为高度恶性。 治疗:S+C(CHOP方案)
1、G-CSF 100g加生理盐水50ml直肠给药,如疼痛加利多卡因5ml。2、甲醛(直肠镜直视下局部使用4%福尔马林湿敷),止血效果较好,但是副作用也较为明显。3、中药保留灌肠:①乌金口服液20ml加致康胶囊4粒(去掉包囊)保留灌肠,利多卡因2-5ml。②复方云南白药灌肠液云南白药2.4g呋喃唑酮3g肾上腺素1mg盐酸普鲁卡因5g羟甲基纤维素钠20g加蒸馏水至1000ml加温36-38°C保留灌肠。③生理盐水15ml地塞米松5mg黄连素0.3g颠茄合剂10ml保留灌肠金因肽5ml直肠给药4、同时给予高压氧治疗可以收到较好效果。
根据WHO癌痛三阶梯止痛治疗指南,癌症疼痛药物治疗的五项基本原则如下1.首选无创途径给药 口服用药具有无创、方便、安全、经济的优点。随着止痛新剂型研究及患者不同病情对给药途径的不同需求,除口服途径给药外,其他无创性途径给药的应用日趋广泛,如透皮贴剂、直肠栓剂等。必要时选择输液泵连续皮下输注途径给药。 2.按阶梯用药 按阶梯用药是指镇痛药物的选用应根据疼痛程度由轻到重,按顺序选择不同强度的镇痛药物。轻度疼痛:首选三阶梯的第一阶梯非甾体类抗炎药(以阿司匹林为代表);中度疼痛:首选弱阿片类药物(以可待因为代表),并可合用非甾体类抗炎药;重度疼痛:首选强阿片类药(吗啡为代表),并可同时合用非甾体类抗炎药。在用阿片类药物的同时,合用非甾体类抗炎药既可增加阿片类药物的止痛效果,而且还可以减少阿片类药物用量。三阶梯用药的同时,还可以根据病情选择合用三环类抗抑郁药或抗惊厥类药等辅助用药。3.按时用药 按时用药是指止痛药应有规律地按规定间隔时间给予,而不是等患者需求时才给予。 4.个体化给药 由于个体差异,阿片类药物无理想标准用药剂量。能使疼痛得到缓解的剂量就是正确的剂量。故选用阿片类药物,应从小剂量开始,逐步增加剂量至理想缓解疼痛并无明显不良反应的用药剂量。 5.注意具体细节 对使用止痛药的患者要注意监护,密切观察其疼痛缓解程度和身体的反应,及时采取必要措施,尽可能减少药物的不良反应,提高止痛治疗效果。